El agarre de las células a la matriz extracelular o a otras células vecinas mediante moléculas de adhesión como las integrinas, cadherinas, selectinas o las inmunoglobulinas, no sirve sólo para sujetarser o para resistir fuerzas de compresión o de estiramientos. Estas proteínas no tienen una misión con consecuencias únicamente mecánicas para la células, sino de mecanotransducción. Cuando se unen a sus "ligandos", los dominios citosólicos de las proteínas de adhesión pueden desencadenar procesos internos que afectan a la fisiología celular. Así, pueden afectar a ciertas vías de señalización interna, a la movilidad celular, provocar cambios en la expresión de genes, alteraciones del ciclo celular, incluso pueden determinar la supervivencia de la propia célula. Asimismo, defectos en la adhesión celular provocan numerosas patologías en los organismos que en algunos casos son letales. De hecho la mayoría de las células no se diferencian, proliferan o sobreviven si no están adheridas correctamente a un sustrato y la metástasis en los procesos cancerosos necesita un cambio previo de adhesión celular. Se produce por tanto un flujo de información desde el exterior celular que se transmite al citoplasma gracias a las proteínas de adhesión, similar al que se da en los receptores clásicos de la membrana plasmática. Es decir, la célula necesita anclarse al medio donde se encuentra y ademá saber a qué tipo de moléculas está sujeta.

Dominios extracelulares, transmembrana y extracelulares de las principales moléculas de adhesión.

Las moléculasd de adhesión pueden transmitir información en los dos sentidos: desde extracelular a intracelular (figura A, flecha verde), y desde intracelular a extracelular (figura B, flecha azul).

También ocurre al contrario, cambios en la fisiología celular afectan a la adhesión celular. Se produce entonces un flujo de información en sentido contrario, es decir, determinadas moléculas citosólicas pueden afectar al dominio intracelular de las proteínas de adhesión que a su vez provoca cambios en la afinidad por sus ligandos. Así, las moléculas de adhesión se comportan como o, según muchos autores, son receptores que constituyen una vía bidireccional de comunicación entre el exterior y el interior celular. A las integrinas se le han asignado multitud de procesos de modulación de la señalización interna de la célula, un repertorio tan amplio que se puede comparar con algunos receptores típicos de la membrana plasmática. Esta comunicación bidireccional de las moléculas de adhesión es posible porque son proteínas integrales. Tienen un dominio externo con el cual se adhieren a las moléculas extracelulares, un dominio hidrófobo entre las cadenas de los ácidos grasos de la membrana y otro intracelular que interacciona con numerosas proteínas citosólicas. Independientemente del sentido en el que viaje la información lo hará mediante cambios conformacionales en la estructura tridimensional de la proteína de adhesión.

Existe otro mecanismo mediante el cual las células pueden alterar su capacidad de adhesión: alteración del número y del tipo de moléculas de adhesión que están presentes en la membrana plasmática. Estos dos variables, número y tipo, son controladas por la célula según sus necesidades fisiológicas.

Vamos a ver a continuación algunos ejemplos en los que las moléculas de adhesión afectan a la fisiología celular y también como la células modifica las propiedades, tipo y número de moléculas de adhesión para llevar a cabo sus necesidades fisiológicas:

Movilidad celular

Cuando una célula decide desplazarse tiene que cambiar sus reglas de adhesión, es decir, debe romper los lazos con las células que a las que están unidas en el tejido en el que se encuentran y crear nuevas moléculas para moverse por los tejidos. Las células de los embriones deben moverse para ocupar sitios nuevos y eso supone un cambio de adhesión para poder migrar. Esto ocurre frecuentemente en los epitelios, donde las células deben perder la polaridad, desprenderse de sus células vecinas, convertirse en células migradoras y viajar hasta su nuevo destino. El nuevo destino se reconoce también por adhesión. Se ha propuesto que las células cancerosas tienen que realizar un proceso similar para metastatizarse. Las células no nadan sino que reptan mediante puntos de adhesión al sustrato, que es la matriz extracelular u otras célula, que le sirven como puntos de anclaje para tirar del resto de la célula. Esto hace a las moléculas de adhesión elementos esenciales en el frente de avance de la célula en movimiento.

El cambio en la expresión del tipo de cadherina provoca que las células pierdan afinidad por sus compañeras y migren a otros lugares de mayor adhesión. Es lo que pasa con las células tumorales que provocan metástasis, cambian la expresión de E-cadherina por N-cadherina.

En la pérdida de afinidad por las células vecinas participan las cadherinas. Las células epiteliales, por ejemplo, expresan E-cadherinas, mientras que las células mesenquimáticas, que son móviles, expresan un juego de cadherinas entre las que se encuentran las N-cadherinas, R-cadherinas y cadherina 11. Las N-cadherinas favorecen la movilidad de las células y se ha demostrado que la expresión de N-cadherina supone un cambio de inmovilidad a movilidad por parte de la célula. Hay una relación entre la progresión de un cáncer y las cadherinas que se expresan en las células tumorales. Por ejemplo, las células tumorales que no expresan N-cadherina no son metastásicas pero sí las que lo hacen. Esta actividad se puede provocar experimentalmente mediante la inducción de la expresión de tal cadherina. El cambio en el tipo y número de cadherinas que una célula dispone en su membrana plasmática es una consecuencia de señales intracelulares. Las N-cadherinas, aunque no las E-cadherinas, producen también otros efectos intracelulares que favorecen la movilidad celular, además de la adhesión. Así, cuando la cadherina N está unida a su ligando, su dominio extracelular interacciona con los dominios extracelulares de los receptores de los factores de crecimiento. Esto impide una eliminación de la membrana de tales receptores y por tanto favorece la supervivencia de la célula. Las N-cadherinas también promueven la supervivencia y el crecimiento mediante la inactivación de las vías apoptóticas. Estas vías, que llevan a la muerte celular, se activan cuando las células pierden sus puntos de adhesión.

En el frente de avance de la célula en movimiento participa el tráfico vesicular para mantener una concentración elevada de integrinas y evitar su difusión por el resto de la membrana plasmática. Esto es más eficiente que degradar y sintetizar integrinas.

Si el cambio de moléculas de adhesión es importante para iniciar la movilidad celular, también lo es para permitir su desplazamiento. Se ha demostrado que el frente de avance de las células que se mueven es necesario y recambio constante de las integrinas, moléculas que se unen a la matriz extracelular, y cadherinas que se encuentran en la membrana plasmática. Este recambio está mediado por los endosomas tempranos y otros orgánulos que participan en el tráfico vesicular. Se ha demostrado que el tráfico vesicular de integrinas y cadherinas contribuye a promover la invasión durante la metástasis de células cancerosas, probablemente favoreciendo el recambio y reciclado de uniones focales. Este mecanismo opera también en las células normales que se desplazan en los tejidos. Antes se pensaba que la endocitosis transportaba moléculas de integrina desde la parte trasera de la célula hasta el frente de avance para permitir así la adhesión de las continuas extensiones celulares (podios) que se proyectan hacia la dirección del movimiento. Sin embargo, los experimentos indican que el tráfico vesicular y rápido reciclado de las integrinas de la membrana en la zona del frente de avance impide que estas moléculas difundan por el resto de la membrana plasmática de la célula, focalizándolos por tanto donde deben realizar su función, en el frente de avance. Este mecanismo es vital para que el frente de avance explore, se adhiera y arrastre al resto de la célula. El movimiento celular tiene que ser acompañado de la acción de las cadherinas, las cuales forman uniones focales con las que contacta el citoesqueleto, y que son utilizadas como puntos de anclaje para arrastrar al resto de la célula.

Cambios en la expresión de genes

La unión de la proteína de adhesión a su ligando es capaz de alterar la expresión génica de la célula. Numerosas proteínas citosólicas pueden interaccionar con los dominios intracelulares de las moléculas de adhesión. Estas proteínas, que hacen de intermediarios entre las moléculas de adhesión y el citoesqueleto, pueden viajar al núcleo celular donde actúan como factores de transcripción o modulan la actividad de otros factores de transcripción, que provocan un cambio en la expresión génica. Poseen en sus secuencias de aminoácidos secuencias de entrada y de salida que les permiten ser incorporadas o sacadas del núcleo por el sistema de importinas y exportinas que funciona en los poros nucleares. Sin embargo, cuando están unidas a las moléculas de adhesión estas secuencias están enmascaradas.

Las moléculas asociadas al dominio intracelular de las moléculas de adhesión pueden viajar al interior del núcleo donde afectan a la expresión génica. Esta localización depende de la cantidad y estado de unión de las moléculas de adhesión (Modificado de Aplin y Juliano, 2001)

Un primer ejemplo es la proteína denominada JAB, que se puede encontrar asociada al dominio citosólico de las integrinas y también en el interior del núcleo celular. Que salte de un lugar a otro dependen de si la integrina está unida a su ligando o no. En el interior del núcleo JAB1 activa a los factores de transcripción c-jun que favorecen la expresión génica. Un segundo ejemplo, las β-cateninas interactúan con el dominio citosólico de las E-cadherinas, pero también se encuentran en el núcleo donde se asocian con la molécula LEF-1, la cual favorece la expresión de determinados genes. En este caso parece que la unión de β-catenina a las E-cadherinas no depende del estado de unión de la E-cadherina sino de la cantidad de E-cadherinas que haya en la membrana, lo cual depende de la adhesividad general y del estado de diferenciación de la célula. Cuando hay muchas moléculas de E-cadherinas, indicio de que la célula lleva a cavo una fuerte adhesión, hay un mayor secuestro de β-catenina. Un tercer ejemplo lo encontramos en las uniones estrechas donde las moléculas ZO-1 pueden liberarse y trasladarse al núcleo donde afectan la expresión de ciertos genes, los cuales parecen ser necesarios para la reorganización y diferenciación de los epitelios.

En el interior de la célula se producen interacciones entre las moléculas asociadas a las proteínas de adhesión y otras cascadas de señalización. Así, la β-catenina es compartida con la vía de señalización iniciada por Wnt. Nótese que es necesario que exista coordinación entre las cadherinas y la activación de la vía Wnt para que se produzcan cambios en la expresión génica. (Modificado de Gordon y Nusse, 2006)

Una de las peculiaridades de las moléculas de adhesión es que pueden afectar a otras cascadas de señalización que se dan en la célula. Por ejemplo, las cadherinas pueden interaccionar con los receptores de los factores de crecimiento, con sus dominios extracelulares, como vimos anteriormente. Esto permite que la vía que potencia el crecimiento y la supervivencia de la célula se vea modulada por su adhesividad. Otro ejemplo es la interacción de las proteínas que hacen de puente entre las moléculas de adhesión y el citoesqueleto forman parte también de otras cascadas de señalización como es el caso de la β-catenina. Las moléculas Wnt se secretan en los tejidos y afectan a la diferenciación, proliferación y homeostasis de las células que poseen los receptores Frizzled y LRP. La vía Wnt necesita a la β-catenina para llevar a cabo su función en el interior del núcleo afectando a la expresión génica. La activación de los receptores Frizzled y LRP provoca que la β-catenina no sea fosforilada, lo cual evita su degradación. Sin embargo, la disponibilidad de β-catenina depende de su liberación desde los dominios intracelulares de las cadherinas, como vimos anteriormente. Todo esto implica que las váa Wnt y la adhesión celular están conectadas gracias a una molécula común que es la β-catenina y por tanto se modulan mutuamente.

Ciclo celular

El paso por las distintas fases del ciclo celular afecta a la adhesión celular, y al contrario, la adhesión afecta al avance del ciclo celular. Así, la unión de las integrinas a sus ligandos es necesaria para avanzar desde la fase G1 a la fase S. La señal que emiten las integrinas intracelularmente actúa sinérgicamente con las producidas por los factores de crecimiento para hacer avanzar el ciclo celular. Por el contrario, la adhesión de las cadherinas inhibe este cambio de fase. En las células cancerosas estas vías de señalización en las que participan las moléculas de adhesión están inhibidas.

La unión de las integrinas a sus ligandos provoca una serie de activaciones que llevan finalmente a favorecer la síntesis y la estabilida de la ciclina D, necesaria para la quinasa dependiente de ciclina que se encuentra en el corazón de la maquinaria molecular que permite el paso a la fase S. En el caso de las cadherinas, cuando están unidas a otras cadherinas de otra célula, unen a su dominio citosólico a las moléculas α- y β-cateninas, las cuales a su vez unen filamentos de actina. Cuando la cadherinas no están unidas las cateninas quedan libres y pueden viajar al núcleo, como vimos anteriormente, donde provocan la expresión de la ciclina D1 y de otras proteínas que favorecen la proliferación. Estas vías no actúan por separado. Por ejemplo, la vía desencadenada por la integrina activa a una proteína Src, la cual actúa sobre una serie de proteínas que favorecen la internalización de las cadherinas y su degradación.

Durante la mitosis muchas células pierden la adherencia y se vuelven más redondeadas, pero la citocinesis y la entrada en G1 requiere volver a unirse al entorno. En el inicio de la mitosis se fosforilan numerosas proteínas que interaccionan con los dominios citosólicos de las proteínas de adhesión, lo que contribuye a disminuir la capacidad de adhesión. Estas proteínas fosforiladas viajan al interior de la célula donde realizan funciones relacionadas con los eventos que ocurren en la mitosis. La citocinesis requiere de la acción de las integrinas, si están inactivadas no ocurre la separación de las células hijas. Se supone que son puntos de anclaje para la generación de fuerzas de tracción. Tanto cadherinas como integrinas se han relacionado con la orientación del surco de división que separará a las dos células y también en las divisiones asimétricas.

Bibliografía específica

Aplin AE, Juliano RL.. Regulation of nucleocytoplasmic trafficking by cell adhesion receptors and the cytoskeleton. The journal of cell biology. 2001. 155:187-191.
Caswell P, Norman J.. Endocytic transport of integrins during cell migration and invasion.. Trends in cell biology. 2008. 18:257-263.
Gordon MD, Nusse R. Wnt signalling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. The journal of biological chemistry. 2006. 281:22429-22433.
Hervy M, Hoffman L, Beckerle MC.. From the membrane to the nucleus and back again: bifunctional focal adhesion proteins.Curren opinion in cell biology. 2006. 18:524-532.
Hynes RO. Cell adhesion: old and new questions. Trends in cell biology. 1999. 12:M33-M37.
Pugacheva EN, Roegiers F, Golemis EA.. Interdependence of cell attachment and cell cycle signaling.Current opinion in cell biology. 2006. 18:507-515.
Wheelock MJ, Shintani Y, Maeda M, Fukumoto Y, Johnson KR.. Cadherin switching. The journal of cell sciences. 2008. 121:727-735.